肿瘤的发生和进展是免疫系统和肿瘤细胞相互斗争的结果，其中CD8 细胞毒性T淋巴细胞的作用尤为重要。研究表明，T淋巴细胞有多个抑制性受体，如PD-1和CTLA-4等，统称为免疫检查点。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法给肿瘤治疗领域带来了革命性的变化，但是该疗法只对部分患者有效，还有很多患者并没有明确的疗效。日前，台湾中研院院士、台湾中国医药大学校长洪明奇教授领导的国际团队另辟蹊径，通过抑制T淋巴细胞死亡在小鼠模型中实现明显的抗肿瘤效果。这一成果最近发表在Nature Communications 上。

该研究主要回答了三个问题。

首先，T淋巴细胞是如何在肿瘤微环境中长期存在的？不同于其他免疫检查点，TIM-3的主要功能是诱导T淋巴细胞死亡而不是抑制它们的活性。启动这条途径的是它的配体galectin-9 (Gal-9)。Gal-9是糖结合蛋白家族的一员,在很多肿瘤里表达上调。那么，为什么表达TIM3的T细胞不会被Gal-9杀死而长期存在呢？该团队发现，Gal-9不仅能结合TIM-3，也能结合PD-1。在肿瘤微环境里，表达TIM-3的T细胞同时也表达PD-1。Gal-9需要用它的两个糖识别结构域去结合TIM-3才能有效导致T细胞死亡；而PD-1可以跟TIM-3抢夺其中一个结构域，从而降低Gal-9诱导T细胞死亡的效率。

图1. Gal-9与TIM-3作用，可以引起T淋巴细胞的死亡，但若Gal-9同时与TIM-3及PD-1作用，则T淋巴细胞可以存活。图片来源：Nat. Commun.

第二个问题，能否通过抑制Gal-9活性、促进T细胞存活达到肿瘤治疗效果呢？利用小鼠肿瘤模型，他们发现，注射Gal-9抗体后，与对照组相比，肿瘤浸润T淋巴细胞中的细胞毒性T细胞（CD8 T细胞）亚群增加了两倍。可是，一种抑制CD8细胞活性的调节CD4 T细胞（Treg）也增加，导至Gal-9抗体单独使用无显著的疗效。该团队发现利用联合疗法，以抗Gal-9抗体与促进GITR（一个T细胞共刺激受体）的抗体联用，可以进一步增加CD8 T细胞数目而同时减少调节性T细胞的数量。联合治疗可以显著抑制肿瘤生长，一半以上的小鼠能达到无肿瘤长期生存。

图2. 抑制Gal-9和促进GITR的抗体联用在小鼠肿瘤模型中产生显著疗效。图片来源：Nat. Commun.

第三个问题，在肿瘤微环境中，Gal-9的表达和分泌是如何调控的？调控免疫系统的蛋白多是在免疫反应的特定阶段才表达的，否则就会影响免疫系统的正常运作，导致免疫相关的疾病。此外，Gal-9主要是通过与细胞表面的受体结合诱导细胞死亡的，这就意味着它必须先从细胞里面分泌出来才能发挥作用。该团队发现，上调Gal-9表达的主要细胞因子是干扰素，而和干扰素一起对其分泌起到最大的促进作用。这些干扰素都是在免疫反应中扮演重要角色的细胞因子，也在癌症免疫治疗中起关键作用，免疫检查点疗法的治疗效果相当程度上就是由干扰素介导的。干扰素对Gal-9的上调说明抗肿瘤免疫反应和免疫检查点疗法的疗效可能受到Gal-9的负调控，导致获得性免疫抵抗（adaptive immune resistance）；如果同时抑制Gal-9会显著增强抗肿瘤免疫反应的强度，从而更好地抑制肿瘤生长。

图3. 免疫反应过程中干扰素对Gal-9表达和分泌的调控。图片来源：Nat. Commun.

该研究在台湾中国医药大学校长洪明奇院士领导下完成。美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）助理教授杨日耀博士为本文的第一作者和共同通讯作者，天津医科大学总医院副研究员孙琳琳博士为本文的共同第一作者。

来源：X-MOL